主要成就
研究组研究内容及意义
1.重要病原菌与宿主互作的分子机制
泛素化等蛋白修饰在病原菌与宿主互作的过程中发挥了重要的调控作用：一方面，泛素化等蛋白修饰可调控宿主的多种生物学过程包括炎症和免疫反应、细胞凋亡、细胞自噬、细胞骨架重排和细胞周期进展等方面，进而影响感染性疾病的进程和转归；而另一方面，很多细菌分泌的效应蛋白可干扰宿主的泛素化等蛋白修饰过程，进而调控宿主的炎症和免疫等信号通路并导致细胞生理功能紊乱。近年来，不断有新的泛素化等蛋白修饰的关键分子被发现，并且其底物蛋白分子的数量和修饰形式的种类也在不断增加。此外，不同的蛋白修饰间可相互影响，从而精细地、动态地调节蛋白质的活性和功能。我们在前期研究中发现某些泛素连接酶及其互作蛋白可影响分枝杆菌的胞内存活。我们将进一步深入研究泛素化等蛋白修饰关键分子在结核分枝杆菌等重要病原菌入侵宿主细胞及胞内存活过程中的调控作用及其分子机制，我们还将探寻干扰宿主泛素化等蛋白修饰通路的病原细菌效应蛋白的功能及其作用机制。这些分子机制的进一步阐明将为我们针对病原菌感染的治疗提供新的线索和思路，其研究结果还将为感染或传染性疾病的药物治疗和疫苗研究提供新的特异性靶标。
2.重要病原菌耐药的分子机制
我国当前的耐药结核病疫情十分严峻。加强对结核病人的早期耐药分析并深入探寻结核分枝杆菌的耐药机制、鉴定新的抗结核治疗靶标已成为迫切需要解决的问题。本研究组建立了一种基于结核耐药相关基因突变数据库（TBDReaMDB）的结核分枝杆菌分子耐药谱分析方法，并对耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核分枝杆菌临床分离株进行了较为全面的耐药相关基因突变位点及其进化特征分析。我们的结果提示：耐药结核分枝杆菌中的耐药相关基因采取正选择的进化方式，MDR和XDR结核分枝杆菌株可能是在不同的地区以及不同的环境下通过不同的途径独立进化而来，我们还鉴定了某些可能与结核分枝杆菌的耐药性相关的新的基因多态性位点。此外，近年的研究提示：结核分枝杆菌等病原菌对抗生素的表型耐受(phenotypic drug tolerance)以及（基因突变导致的）遗传型耐药(genetic drug resistance)均给临床抗结核治疗带来很大的困难。因此，我们将近一步深入探寻结核分枝杆菌等重要病原菌中抗生素表型耐受/遗传型耐药的分子机制，并鉴定新的抗生素耐受/耐药相关基因及相关信号通路。以上研究的相关结果将为针对耐药细菌进行快速准确的分子耐药谱分析以及新药研发提供新的靶点信息。
