本发明涉及一种女性用宫内给药系统,更具体地说,是涉及一种生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。本发明提供了一种长度小、重量轻、高效、可逆的生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。包括缓控释管材、药芯和尾丝,缓控释管材包裹在药芯外部,尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间;所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材;所述的缓控释管材由生物降解聚合物制成。本发明无支架,不含铜离子、安全、实用,放置技术简单。
1.一种生物降解材料宫内缓控释给药系统,其特征在于,包括缓控释管材、药芯和尾丝,缓控释管材包裹在药芯外部,尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间;所述的药芯是孕二烯酮与生物降解聚合物共混制成的棒材;所述的缓控释管材由生物降解聚合物制成;所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环已酮(PDO)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物,所述的线型聚合物为均聚物或共聚物;药芯中,孕二烯酮与生物降解聚合物的质量比为0.1~30:100;交联型聚合物的制备采用一步聚合成型法;一步聚合成型法中的交联剂为双环均可发生开环聚合反应的双环环酯,所述的交联剂为2,4,8,10-杂螺[5,5]十一烷-3,9-二酮、5,5"-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)、4,4"-二氧杂环庚烷-7,7"-二酮或5,5"-(丙烷-二基)二氧杂环庚烷-2-酮中的一种以上,一步聚合成型法于80~160°C下在模具内进行,单体混合摩尔比为100:0~0:100,交联剂的含量为0.01~10mol%;制备步骤为,(1)缓控释管材的制备:采用一步聚合成型法进行交联,缓控释管材的外径为1.2~3.0xa0mm,壁厚0.2~0.5mm;(2)药芯的制备:将质量比为0.1~30:100的孕二烯酮与线型聚合物或星型聚合物混合均匀,使用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成药芯后采用辐照法进行交联;(3)利用溶胀法或滴加法对缓控释管材进行封堵。
2.根据权利要求1所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统,其特征在于,所述的缓控释管材中还添加了粒径为5~150μm的氯化钠或泊洛沙姆,加入量占缓控释管材总重量的0.5~10%。
3.根据权利要求1所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统,其特征在于,缓控释管材的外径为1.2~3.0xa0mm,壁厚0.2~0.5mm,宫内缓控释给药系统的长度为20~40xa0mm,释放量为2~40xa0μg/d。
4.根据权利要求1所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统,其特征在于,宫内缓控释给药系统的两端均设置了固定结,分别为固定结一和固定结二。
5.根据权利要求1所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统,其特征在于,溶胀法的具体步骤为,将缓控释管材的两端浸入有机溶剂中使之溶胀,然后将制得的药芯以及尾丝装入两端已经溶胀的缓控释管材中,最后塞入交联型聚合物,待溶剂挥发完全后即可实现封堵。
6.根据权利要求5所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统,其特征在于,所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基酰胺、二甲基亚砜中的一种以上。技术领域:本发明涉及一种女性用宫内给药系统,更具体地说,是涉及一种生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。背景技术:目前,市场上含孕酮宫内给药系统主要是曼月乐(Mirena),但其为支架结构,对妇女的子宫造成一定损伤。用于治疗妇科疾病的宫内给药系统也通常是以宫内节育器的形式出现。宫内节育器(Intrauterinexa0Device,IUD)是放置在女性子宫腔内的避孕器具,是一种安全、有效、简便、经济,并且可逆的节育方法。2002年世界卫生组织统计数据显示,全世界有超过1.56亿妇女使用IUD,且其使用率呈上升趋势,我国使用IUD的女性超过1亿,约占全世界总使用人数的2/3。国内广泛使用的含药宫内给药系统中的药物主要是吲哚美辛、甾体激素,如以市场畅销的曼月乐为代表的IUD其含药为甾体激素。曼月乐为T型支架,横臂材料为聚乙烯,释药系统为左炔诺孕酮(LNG)与硅橡胶共混物储库。支架结构的宫内节育器,放置技术要求高,与子宫形态不吻合时可导致节育器的脱落、疼痛、意外妊娠以及不正常或严重的子宫出血副反应,给育龄妇女身心健康造成伤害,同时使用曼月乐的妇女的闭经发生率较高。2001年,比利时研制一种无支架的IUS:(FibroPlantxa0levonorgestrelxa0intrauterinexa0system),释药的基体材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA),药物为LNG,用于治疗月经过多与避孕,通过有效的抑制内膜而有效的减少出血量,并达到避孕的效果。这种宫内节育器有两种规格,分别释放LNGxa014μg/d或20μg/d,使用期限均为5年。同为比利时研制的Femilis含药宫内节育器,结构与曼月乐相近,同为T型IUD,具有柔性臂,释药系统的基体材料为EVA,释放LNGxa020μg/d,使用期限为5年,另一种比Femilis尺寸小一些的Femilisxa0slim适用于已绝经妇女,其释放LNGxa020μg/d,3年使用期。Femilis系列宫内节育器与曼月乐相比,简化了放置技术的要求。另一类宫内给药系统是通过铜与药物协同作用,起到避孕或治疗妇科疾病的作用。含铜宫内给药系统在宫腔的宫底部释放大量铜离子,能改变子宫内膜碱性磷酸酶的活性,影响子宫内膜与孕卵的同步发育,同时具有杀精子和细胞毒性作用,可靠地增加了抗生育效果,但对于含铜宫内给药系统,铜离子存在“爆释”现象,即含铜宫内给药系统在置入子宫的初期存在的铜离子释放速率远远高于初期以后的平均释放速率的现象。这种“爆释”现象导致宫腔液中的铜离子浓度比正常时候高出数倍甚至数十倍,过高的铜离子浓度不但不再增强含铜宫内给药系统的避孕效果,反而会加重子宫内膜的炎症和组织损伤,使子宫内膜局部纤溶活性增加,最终成为导致宫内给药系统置入初期出血量增大、出血时间延长、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之一。综上,目前研究的含孕酮的宫内给药系统或者为支架结构,会对妇女的子宫造成一定损伤;或者为含铜宫内给药系统,其中铜的副作用也对妇女造成了一定的伤害。个别宫内给药系统的研究已进展至临床前期,但距实际应用还有较大距离,而且存在给药系统形态不合理的问题。发明内容:本发明就是针对上述问题,提供了一种长度小、重量轻、高效、可逆的生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。为了实现本发明的上述目的,本发明采用如下技术方案,包括缓控释管材、药芯和尾丝,缓控释管材包裹在药芯外部,尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间;所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材;所述的缓控释管材由生物降解聚合物制成。药芯中,孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物的质量比为0.1~30∶100。尾丝材料是聚乙烯或聚丙烯。所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环己酮(PDO)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物。所述的线型聚合物为均聚物或共聚物。交联型聚合物的制备采用一步聚合成型法或辐照法。一步聚合成型法于80~160°C下在模具内进行,单体混合摩尔比为100∶0~0∶100,交联剂与单体混合物的摩尔比为0.01~10mol%。交联剂为双环均可发生开环聚合反应的双环环酯,为2,4,8,10-杂螺[5,5]十一烷-3,9-二酮(结构式1)、5,5′-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)(结构式2)、4,4′-二氧杂环庚烷-7,7′-二酮(结构式3)或5,5′-(丙烷-二基)二氧杂环庚烷-2-酮(结构式4)中的一种或一种以上。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>结构式1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0结构式2ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>结构式3xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0结构式4辐照法为将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的缓控释管材和药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行1~10M剂量的照射。所述的宫内缓控释给药系统的长度为20~40mm。缓控释管材的外径为1.2~3.0mm,壁厚0.2~0.5mm。宫内给药系统的释放量为2~40μg/d。所述的缓控释管材中还添加了粒径为5~150μm的氯化钠或泊洛沙姆,加入量占缓控释管材总重量的0.5~10%。宫内缓控释给药系统的两端均设置了固定结,分别为固定结一和固定结二。孕酮为孕二烯酮(Gestodene)、孕三烯酮(Gestrinone)、诺孕烯酮(Norgestrienone)、左炔诺孕酮(Levonorgestrel)、诺美孕酮(Nomegestrel)、依托孕烯(Etonogestrel)、曲美孕酮(Trimegestone)、普美孕酮(Promegestone)、地屈孕酮(Dydrogesterone)、屈螺酮(Drospirenone)、醋酸烯诺孕酮(Nestoron)、奈甾酮(nestorone)、脱氧炔诺酮(Desogestrel)、环丙氯地孕酮(cyproteronexa0acetate)、肟炔诺酯(Norgestimate)、炔诺酮(Norethisterone)、甲孕酮(Medroxyprogesterone)、甲地孕酮(Megestrol)、3-酮脱氧炔诺酮中的一种以上。当生物降解聚合物为线型聚合物或星型聚合物时,所述的宫内缓控释给药系统制备步骤为,(1)缓控释管材的制备:采用螺杆挤出机法或模压法,缓控释管材的外径为1.2~3.0mm,壁厚0.2~0.5mm;(2)药芯的制备:将质量比为0.1~30∶100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物和生物降解聚合物混合均匀后,采用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成药芯;(3)利用滴加法或压合法对缓控释管材进行封堵。当生物降解聚合物为交联型聚合物时,所述的宫内缓控释给药系统制备步骤为,(1)缓控释管材的制备:采用一步聚合成型法或辐照法进行交联,缓控释管材的外径为1.2~3.0mm,壁厚0.2~0.5mm;(2)药芯的制备:将质量比为0.1~30∶100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物与线型聚合物或星型聚合物混合均匀,使用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成药芯后采用辐照法进行交联;(3)利用溶胀法或滴加法对缓控释管材进行封堵。缓控释管材的制备过程中还添加了粒径为5~150μm的氯化钠或泊洛沙姆,加入量占缓控释管材总重量的0.5~10%。所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环己酮(PDO)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物。所述的线型聚合物为均聚物或共聚物。缓控释管材的制备过程为:将线型聚合物或星型聚合物在50~180°C下采用螺杆挤出机挤出成型,其中,螺杆转速为8~40r/min,牵引速度为10~50cm/min,熔体泵转速为3~10r/min、空气流量为5~20ml/min。或者将线型聚合物或星型聚合物置于压片模具当中,双侧覆盖便于脱模的聚酰亚胺板并置于平板硫化机上,80~140°C下预热1~5min,使生物降解聚合物完全熔融,然后加压3~7Mpa维持0.5~5min、取出、冷压0.5~3min,最后脱模,裁成膜片。随后将膜片分成两部分放入制备管的模具当中,形成对模具中芯子的包裹,然后合模,按上述压片工艺在平板硫化仪上完成线型聚合物、星型聚合物缓控释管材的制备。或以三亚甲基碳酸酯(TMC)或对二氧环己酮(PDO)或丙交酯(LA)或己内酯(CL)或乙交酯(PGA)或任意2种混合物为反应单体,与交联剂在特制模具内通过加热进行交联聚合反应或者微波照射实现开环交联聚合。聚合完毕后取出模具,并在模具内抽取交联型聚合物,即可得到交联型聚合物缓控释管材。反应温度为80~160°C,交联剂含量为0.01~10mol%、单体混合摩尔比为100∶0~0∶100。药芯的制备过程为:将线型聚合物或星型聚合物与孕酮或可用于宫内的缓控释药物在高速混合机中搅拌5~10min或在密炼机中于70~110°C下搅拌3~8min形成预混料,随后将预混料在50~150°C下采用螺杆挤出机挤出成型,其中,螺杆转速为8~40r/min,牵引速度为10~50cm/min,熔体泵转速为3~10r/min、空气流量为5~20ml/min;或者将预混合料放入模压棒的模具当中,将模具置于平板硫化机上,80~140°C下预热1~5min,使生物降解聚合物完全熔融,然后加压3~7Mpa维持0.5~5min、取出、冷压0.5~3min,最后迅速脱模即可得到以线型聚合物或星型聚合物为基体的药芯。或将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行1~10M剂量的照射,得到以交联型聚合物为基体的药芯。滴加法的具体步骤为,将药芯以及尾丝装入缓控释管材中,然后将生物降解材料熔化,滴加到缓控释管材的两端,冷却后实现缓控释管材的两端的封端;或者先将药芯以及尾丝装入缓控释管材中,然后将生物降解材料溶于有机溶剂中形成粘稠液体,再滴加到缓控释管材的两端,待溶剂挥发后实现缓控释管材的两端的封端;压合法具体步骤为,将药芯以及尾丝装入缓控释管材中,然后将缓控释管材的两端分别在加热设备上加热并同时施加压力成型,冷却后实现缓控释管材的两端的封端;或者先将药芯以及尾丝装入缓控释管材中,然后将缓控释管材的两端置于有机溶剂中,取出后施加压力成型,待溶剂挥发后实现缓控释管材的两端的封端;溶胀法的具体步骤为,将缓控释管材的两端浸入有机溶剂中使之溶胀,然后将制得的药芯以及尾丝装入两端已经溶胀的缓控释管材中,最后塞入交联型聚合物,待溶剂挥发完全后即可实现封堵。所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基酰胺、二甲基亚砜中的一种以上。本发明的有益效果:1.无支架。摒弃了传统宫内给药系统的支架结构,有效地避免了支架对子宫内膜的损伤而发生的出血、疼痛等副反应。2.不含铜离子。对于宫内给药系统中含铜宫内给药系统都存在一个共同的问题,就是在置入子宫的初期存在铜离子的“爆释”现象,从而引起置入初期出血量增大、出血时间延长、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等。本发明通过生物降解聚合物对药物实现控释,达到合理的剂量,未使用有较强副作用的铜,从而可避免由于置入初期铜离子存在“爆释”、金属铜与子宫内膜直接接触、金属铜的有效利用率不高、金属铜表面会变粗糙和沉积坚硬沉积物等等造成的如疼痛、出血和月经紊乱等副作用。3.安全、实用,高效。本发明的宫内给药系统用于激素替代疗法、治疗痛经、治疗月经过多、治疗子宫肌瘤合并月经过多、治疗子宫内膜增生等,同时由于孕酮生物活性高,也具有高效的避孕作用,取出给药系统后,可以恢复生育功能,因而本发明的给药系统具有高效、可逆的特点。附图说明:图1为本发明的结构示意图。图1中,1缓控释管材,2药芯,3尾丝,4固定结一,5固定结图2为模具的结构示意图。图2中,1外管,2模芯。具体实施方式:一种生物降解材料宫内缓控释给药系统,包括缓控释管材1、药芯2和尾丝3,缓控释管材1包裹在药芯2外部,尾丝3位于缓控释管材1与药芯2之间或包含于药芯2中间。宫内缓控释给药系统的长度为20~40mm。缓控释管材1的外径为1.2~3.0mm,壁厚0.2~0.5mm。宫内缓控释给药系统的两端均设置了固定结,分别为固定结一4和固定结二5。给出下列实施例以便本领域技术人员更容易理解和实施本发明。但它们不应被视为限制本发明的范围,而仅是其示例和代表。下面结合附图作具体说明。实施例11.将聚己内酯和泊洛沙姆(粒径为50μm,占混合物总重量的3%)混合均匀,并在螺杆挤出机挤出外径3.0mm,壁厚为0.5mm的管材制备缓控释管材,切割成30mm。挤出温度为60°C,螺杆转速为15r/min,牵引速度为20cm/min,熔体泵转速为5r/min、空气流量为7ml/min,所使用的聚己内酯分子量为2×10⁴g/mol。2.将分子量为2×10⁴g/mol的聚己内酯与孕二烯酮结晶粉末(质量比为100∶6)在混合机中于70°C下搅拌5min形成预混料后放入模压棒的模具当中,将模具置于平板硫化机上,80°C下预热2min,然后加压5Mpa维持1min、取出、冷压2min,最后脱模得到直径为1.8mm含孕二烯酮的药芯,制成有效长度为含孕二烯酮12mg/25mm的宫内给药系统。3.将步骤2制备的药芯以及聚丙烯尾丝装入到步骤1制备的缓控释管材中。4.将分子量为2×10⁴g/mol的聚己内酯熔化后,滴加到缓控释管材的两端,冷却后实现缓控释管材的两端的封端。给药系统的有效长度为25mm,释放量为30μg/d,使用期限至少1年。实施例2与实施例1不同的是,改变药芯长度为30mm,聚己内酯与孕二烯酮结晶粉末的质量比为100∶10,使宫内给药系统有效长度为含孕二烯酮24mg/30mm,所使用的聚己内酯分子量为5.3×10⁴g/mol,释放量为30μg/d,使用期限至少2年。实施例3与实施例1不同的是,含孕二烯酮的药芯的制备方式为挤出成型,将分子量为2×10⁴g/mol的聚己内酯与孕二烯酮结晶粉末(质量比为100∶6)在混合机中于70°C下搅拌5min形成预混料后,螺杆转速为20r/min,牵引速度为20cm/min,熔体泵转速为5r/min,空气流量为10ml/min,在螺杆挤出机上挤出直径为1.8mm含孕二烯酮的药芯。实施例41.将分子量为2.0×10⁵g/mol的三亚甲基碳酸酯与己内酯共聚物(摩尔比为10∶90)以及氯化钠(粒径为100μm,占混合物总重量的5%)混合均匀后,置于压片模具当中,双侧覆盖便于脱模的聚酰亚胺板并置于平板硫化机上,130°C下预热2min后加压5Mpa维持1min、取出、冷压1min,最后脱模,裁成膜片。随后将膜片分成两部分放入制备管的模具当中,形成对模具中芯子的包裹,然后合模,按上述压片工艺在平板硫化仪上模压成管,得到外径2.9mm,壁厚为0.45mm的管材制备缓控释管材,切割成30mm。2.将分子量为2.0×10⁵g/mol的三亚甲基碳酸酯与己内酯共聚物(摩尔比为10∶90)与孕二烯酮粉末(质量比为100∶5)在混合机中于130°C下搅拌8min形成预混料后,在螺杆挤出机上挤出直径为1.8mm含孕二烯酮的药芯,螺杆转速为15r/min,牵引速度为15cm/min,熔体泵转速为3r/min,空气流量为5ml/min。切割长度为含孕二烯酮10mg/25mm。3.将步骤2制备的药芯以及聚乙烯尾丝装入到步骤1制备的缓控释管材中。4.将缓控释管材的两端在热合机上压合,冷却后实现缓控释管材两端的封端。给药系统的有效长度为25mm,释放量为25μg/d,使用期限至少1年。实施例5与实施例4不同的是,改变含孕二烯酮的药芯的制备方式为模压成型,2.0×10⁵g/mol的三亚甲基碳酸酯与己内酯共聚物(摩尔比为10∶90)与孕二烯酮粉末(质量比为100∶5)在混合机中于70°C下搅拌5min形成预混料后放入模压棒的模具当中,并置于平板硫化机上,130°C下预热5min,然后加压7Mpa维持2min、取出、冷压3min,最后脱模,得到含孕二烯酮酮的药芯。实施例6与实施例4不同的是,改变尾丝的装配方法,将2.0×10⁵g/mol的三亚甲基碳酸酯与己内酯共聚物(摩尔比为10∶90)与孕二烯酮粉末(质量比为100∶5)在混合机中于70°C下搅拌5min形成预混料,随后将材质为聚乙烯的尾丝直接放入预混料中间后在进行模压成型,使尾丝直接包含于药芯中间,最后脱模得到直接带有尾丝的含孕二烯酮药芯。实施例71.将模芯外径为2.0mm,外管内径为3.0mm的模具投入聚合管内,同时将三亚甲基碳酸酯与丙交酯(摩尔比为30∶70)与催化剂辛酸亚锡(添加量为单体摩尔总数的1/5000)以及交联剂5,5′-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)(交联剂占总摩尔量的0.5%)在聚合管熔化后于130°C进行本体开环聚合制备外径为3.0mm,壁厚为0.5mm的交联型聚合物缓控释管材,切割长度为30mm。2.将分子量为2.5×10⁵g/mol的三亚甲基碳酸酯与丙交酯共聚物(摩尔比为30∶70)与孕二烯酮结晶粉末(质量比为100∶5)在混合机中于150°C下搅拌5min形成预混料后,在螺杆挤出机上挤出直径为1.8mm含孕二烯酮的药芯,螺杆转速为15r/min,牵引速度为25cm/min,熔体泵转速为3r/min,空气流量为6ml/min。切割长度为含孕二烯酮8mg/25mm。3.将步骤2制备的药芯以及聚丙烯尾丝装入到步骤1制备的缓控释管材中。4.将分子量为2.5×10⁵g/mol的三亚甲基碳酸酯与丙交酯共聚物(摩尔比为30∶70)的熔化后,滴加到缓控释管材的两端,冷却后实现缓控释管材的两端的封端。给药系统的有效长度为25mm,释放量为20μg/d,使用期限至少1年。实施例81、按照实施例6相同的方法制备交联型聚合物缓控释管材。2、按实施例6相同的方法制备药芯,但改变孕二烯酮的质量分数为10%,使含药量为20mg/25mm,用X射线对其进行3M剂量的辐照交联,得到基体为交联型聚合物的药芯。3、将内径为1.8mm不含模芯的聚四氟管材投入聚合管内,同时将三亚甲基碳酸酯与丙交酯(摩尔比为30∶70)与催化剂辛酸亚锡(添加量为单体摩尔总数的1/5000)以及交联剂,5′-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)(占混合物总摩尔量的0.5mol%)在聚合管熔化后于130°C进行本体开环聚合制备外径为1.8mm的交联型聚合物棒材。4.将步骤1制备的交联型聚合物缓控释管材的两端进入氯仿之中,并使之溶胀。5.快速将步骤2制备的药芯以及聚丙烯尾丝装入到两端已经溶胀的缓控释管材中后,塞入步骤3制备的交联型聚合物棒材于缓控释管材的两端,待氯仿挥发完全后即可实现封堵。给药系统的有效长度为25mm,释放量为25μg/d,使用期限至少2年。实施例9按照实施例6相同的方法制备给药系统,但是改变交联剂为5,5′-(丙烷-二基)二氧杂环庚烷-2-酮。实施例10按照实施例6相同的方法制备给药系统,但是改变交联剂为2,4,8,10-杂螺[5,5]十一烷-3,9-二酮。实施例11按照实施例7相同的方法制备给药系统,但是改变交联剂为4,4′-二氧杂环庚烷-7,7′-二酮与5,5′-(丙烷-二基)二氧杂环庚烷-2-酮(摩尔比为1∶1)。实施例121.在微型精密挤出机上将分子量为1.0×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为20∶80)挤出外径2.8mm,壁厚为0.3mm的管材,切割成25mm。用X射线对管材进行2M的辐照交联,得到交联型聚合物缓控释管材。2.将分子量为1.0×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为20∶80)与左炔诺孕酮粉末(质量比为100∶10)在混合机中于70°C下搅拌7min形成预混料后,在螺杆挤出机上挤出直径为2.0mm的药芯,并用X射线对药芯材进行2M的辐照交联,得到基体材料为交联型聚合物的药芯。切割长度为含左炔诺孕酮16mg/20mm。3.将分子量为1.0×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为20∶80)于80°C下模压成直径为2.0mm的棒材,并用X射线对其进行2M的辐照交联,得到交联型聚合物棒材。4.采用溶胀法将步骤1制备的缓控释管材的两端溶胀。5.将步骤2制备的药芯以及聚乙烯尾丝装入到两端已经溶胀的缓控释管材中,塞入步骤3制备的交联型聚合物棒材,待溶剂挥发完全后即可实现封堵。给药系统的有效长度为20mm,释放量为20μg/d,使用期限至少2年。实施例131.在螺杆挤出机中将分子量为1.0×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为20∶80)挤出外径2.8mm,壁厚为0.3mm的管材,切割成25mm。2.将分子量为1.0×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为20∶80)与左炔诺孕酮粉末(质量比为100∶6)在混合机中于70°C下搅拌7min形成预混料后,在螺杆挤出机上挤出直径为2.0mm的药芯,切割长度为含左炔诺孕酮9.6mg/20mm。3.将步骤2制备的药芯以及聚丙烯尾丝装入到步骤1制备的缓控释管材中。4.将1.0×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为20∶80)溶于氯仿中形成粘稠液体,滴加到缓控释管材的两端,待溶剂挥发后实现缓控释管材的两端的封端。5.将给药系统置于静电加速器下进行2M的辐照交联。给药系统的有效长度为20mm,释放量为15μg/d,使用期限至少1.5年。实施例141.将分子量为1.5×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为10∶90)以及氯化钠(粒径为150μm,占混合物总重量的8%)混匀后置于压片模具当中,双侧覆盖便于脱模的聚酰亚胺板并置于平板硫化机上,80°C下预热1.5min后加压3Mpa维持1.5min、取出、冷压2min,最后脱模,裁成膜片。随后将膜片分成两部分放入制备管的模具当中,形成对模具中芯子的包裹,然后合模,按上述压片工艺在平板硫化仪上模压成管,得到外径2.0mm,壁厚为0.2mm的管管材,切割成40mm。对管材进行2M辐照交联,得到交联型聚合物缓控释管材。2.将1.5×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为10∶90)与左炔诺孕酮粉末(质量比为100∶6)在密炼机中于70°C下搅拌6min形成预混料后放入模压棒的模具当中,并置于平板硫化机上,80°C下预热5min,然后加压5Mpa维持5min、取出、冷压5min,最后脱模,得到直径为1.5mm含左炔诺孕酮的药芯,并进行2M的静电加速器辐照交联,得到基体材料为交联型聚合物的药芯。切割长度为含左炔诺孕酮16.8mg/35mm。3.将1.5×10⁵g/mol的对二氧环己酮与己内酯(摩尔比为10∶90)于70°C下模压成直径为1.5mm的棒材,并进行2M的静电加速器辐照交联,得到交联型聚合物棒材。4.采用溶胀法将步骤1制备的缓控释管材的两端溶胀。5.将步骤2制备的药芯以及聚乙烯尾丝装入到两端已经溶胀的缓控释管材中,塞入步骤3制备的交联型聚合物棒材,待溶剂挥发完全后即可实现封堵。给药系统的有效长度为35mm,释放量为30μg/d,使用期限至少1.5年。实施例151.将三亚甲基碳酸酯与己内酯(摩尔比为67∶33)的3臂星型共聚物,在螺杆挤出机挤出外径3.0mm,壁厚为0.5mm的管材制备缓控释管材,切割成30mm。挤出温度为80°C,螺杆转速为10r/min,牵引速度为15cm/min,熔体泵转速为3r/min、空气流量为5ml/min,所使用的星型共聚物分子量为8×10⁴g/mol。2.将三亚甲基碳酸酯与己内酯(摩尔比为67∶33)的3臂星型共聚物(分子量为8×10⁴g/mol)与孕二烯酮结晶粉末(质量比为100∶6)在混合机中于50°C下搅拌3min形成预混料后放入模压棒的模具当中,将模具置于平板硫化机上,60°C下预热1.5min,然后加压3Mpa维持1min、取出、冷压3min,最后脱模得到直径为1.8mm含孕二烯酮的药芯,制成有效长度为含孕二烯酮12mg/25mm的宫内给药系统。3.将步骤2制备的药芯以及聚丙烯尾丝装入到步骤1制备的缓控释管材中。4.将缓控释管材的两端浸入氯仿中2min,取出后使用非加温热合机进行压合,待溶剂挥发后实现缓控释管材的两端的封端。5.将给药系统置于静电加速器下进行5M的辐照交联。给药系统的有效长度为25mm,释放量为30μg/d,使用期限至少1年。