本发明公开一种新型阿哌沙班前体化合物的合成方法，该方法包括：阿哌沙班前体化合物(5)：
1.一种阿哌沙班前体化合物I的合成方法，包括：xa0阿哌沙班前体化合物5：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="617"/>经关环得到内酰胺目标产物阿哌沙班前体化合物I：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="628"/>化合物5在乙醇钠的作用下在有机溶剂中，于温度为35℃反应2～3小时，得到所述阿哌沙班前体化合物I。xa0
2.根据权利要求1所述阿哌沙班前体化合物I的合成方法，其特征在于，乙醇钠的摩尔用量为所述化合物5摩尔用量的2.5～3.5倍。xa0
3.一种阿哌沙班前体化合物5的合成方法，所述阿哌沙班前体化合物5的结构式如下：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="646"/>合成步骤包括，xa0化合物4与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下在有机溶剂中，于温度为0～5℃反应2～3小时，得到所述阿哌沙班前体化合物5，xa0所述化合物4的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="574"/>
4.根据权利要求3所述化合物5的合成方法，其特征在于，所述化合物4与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:(1～1.3)，优选为1:(1.1～1.2)。xa0
5.根据权利要求3所述化合物5的合成方法，其特征在于，二异丙基乙胺的摩尔用量为所述化合物4摩尔用量的1.1～1.4倍。xa0
6.化合物4的合成方法，包括：xa0(1)化合物2与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯在溶剂中于三乙胺作用下反应得到化合物3；xa0(2)所述化合物3在溶剂中在盐酸作用下于40～60℃反应得到化合物4；xa0其中，所述化合物2的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="532"/>所述化合物3的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="569"/>所述化合物4的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="574"/>
7.根据权利要求6所述化合物2的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物2与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯的摩尔比为1:(1.5～2.5)，优选为1:(2.0～2.1)。xa0
8.化合物2的合成方法，包括：xa0(a)ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="349"/>与三光气在三乙胺作用下反应得到化合物1，所述化合物1的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="392"/>(b)所述化合物1与2,3-二氢呋喃在叔丁基锂作用下，于-78℃反应得到化合物2，所述化合物2的结构式为：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="532"/>。
9.根据权利要求8所述化合物2的合成方法，其特征在于在步骤(a)中，所述xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="348"/>与三光气的摩尔比为1:(1～1.2)，优选1:1。xa0技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿哌沙班前体化合物的合成方法。xa0
背景技术
阿哌沙班(apixaban)，是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过髋部或膝部置换手术患者的血栓预防。化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，现已经完成预防全髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓栓塞(VTE)的相关临床试验，并在2011年5月得到欧盟对其用于此适应症的上市许可，2013年初中国批准了阿哌沙班2.5mg每日两次的方案用于成人髋或膝关节置换术患者术后静脉血栓栓塞症预。xa0阿哌沙班前体化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯是合成阿哌沙班原料药的关键中间体，在国内外的原料药市场有着广泛的需求，美国化学文摘登记号CAS：536759-91-8，具有I的结构：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="690"/>CN102675314公开了如下合成阿哌沙班前体化合物I的路线：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>上述合成方法中，在合成阿哌沙班前体化合物I的过程中需要经过几步重要的反应：即中间体III和II的[3+2]环合反应，该环合反应须加入大量的有机碱，环合反应产物的收率只有72％；同时中间体V与五氯化磷反应时产生大量的酸气以后处理会形成大量的废酸，易造成污染；最后原料一步法做到中间体V，后处理纯化比较困难，同时混合溶剂的使用对溶剂的回收利用产生了新的问题。xa0
发明内容
本发明的目的是克服现有技术阿哌沙班前体化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯合成中存在的上述缺陷，提供一种产率更高的阿哌沙班前体化合物I的合成方法。xa0本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：xa0一种阿哌沙班前体化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的合成方法，包括：xa0阿哌沙班前体化合物5：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="616"/>经关环得到内酰胺目标xa0产物阿哌沙班前体化合物I：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="635"/>合成步骤包括：xa0化合物5在乙醇钠的作用下在有机溶剂中，于温度为35℃反应2～3小时，得到所述阿哌沙班前体化合物I。xa0上述步骤中，乙醇钠强碱起拔酰胺上的氢形成氮负离子的作用，进攻甲烷磺酰基。xa0优选地，上述步骤中，乙醇钠的摩尔用量为所述化合物5摩尔用量的2.5～3.5倍。xa0所述阿哌沙班前体化合物5的结构式如下：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="642"/>合成步骤包括：xa0化合物4与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下在有机溶剂中，于温度为0～5℃反应2～3小时，得到所述阿哌沙班前体化合物5，xa0所述化合物4的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="574"/>进一步，所述化合物4与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:(1～1.3)，优选为1:(1.1～1.2)。xa0上述步骤中，二异丙基乙胺起缚酸剂的作用。xa0优选地，上述步骤中，二异丙基乙胺的摩尔用量为所述化合物4摩尔用量的1.1～1.4倍。xa0所述化合物4的合成方法，包括：xa0(1)化合物2与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯在溶剂中于三乙胺作用下反应得到化合物3；xa0(2)所述化合物3在溶剂中在盐酸作用下于40～60℃反应得到化合物4；xa0其中，所述化合物2的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="532"/>所述化合物3的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="568"/>所述化合物4的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="572"/>进一步，步骤(1)中，所述化合物2与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯的摩尔比为1:(1.5～2.5)，优选为1:(2.0～2.1)。xa0所述化合物2的合成方法，包括：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="433"/>与三光气在三乙胺作用下反应得到化合物1，所述化合物1的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="392"/>(b)所述化合物1与2,3-二氢呋喃在叔丁基锂作用下，于-78℃反应得到化合物2，所述化合物2的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="532"/>进一步，步骤(a)的反应温度为20-30℃。xa0进一步，在步骤(a)中，所述ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="366"/>与三光气的摩尔比为1:(1～1.2)，优选1:1。xa0步骤(b)中的叔丁基锂起拔氢作用，形成碳负离子。xa0全合成路线如下：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>与现有技术相比，采用本发明由阿哌沙班前体化合物(5)制阿哌沙班前体化合物(I)4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的方法，阿哌沙班前体化合物(I)的收率可达87％。而在制备阿哌沙班前体化合物(5)的反应中，无需添加催化(助)剂，简化了产物的分离纯化操作，且反应时间短，收率达92％。而在以对硝基苯胺为起始物的全合成路线中总过程中避免了使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达80％，总收率也达49％左右。xa0
附图说明
图1是本发明实施例1提供的化合物Ixa04,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的核磁共振氢谱谱图。xa0
具体实施方式
实施例只是本发明的一种较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。xa0实施例1xa0化合物1：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="372"/>的合成xa0向反应瓶中加入138g(1mol)对硝基苯胺，101g(1mol)三乙胺，2000ml二氯甲烷，室温25℃滴加296g(1mol)三光气的2000ml二氯甲烷溶液，保持该温度反应3～5小时，HPLC跟踪反应直至对硝基苯胺反应完全，加3000ml水，分层，有机相浓缩，减压蒸馏得到得164g的化合物1，摩尔收率：100％。xa0化合物2：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="505"/>的合成xa0向反应瓶中加入5.25g(75mmol)2,3-二氢呋喃，40ml四氢呋喃，降温至-78℃，滴加23ml(39mmol)1.7M的叔丁基锂正戊烷溶液，滴完在该温度下搅拌5分钟，滴加4.92g(30mmol)化合物1的20ml四氢呋喃溶液，滴完在该温度下搅拌30分钟，HPLC跟踪反应直至化合物1反应完全，滴加30ml饱和氯化铵溶液，100ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，加30ml甲基叔丁基醚打浆，抽滤，40℃真空干燥4h得5.7g的化合物2，摩尔收率：81％。xa0化合物3：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="549"/>的合成xa0向反应瓶中加入1.4g(6mmol)化合物2，3.1g(12mmol)[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，1.8g(18mmol)三乙胺，25ml乙酸乙酯，升温至70℃搅拌反应1-2小时，HPLC跟踪反应直至化合物2反应完全，加25ml水淬灭反应，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，粗品用15ml甲基叔丁基醚重结晶得2.59g的化合物3，摩尔收率：95％。xa0化合物4：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="546"/>的合成xa0向反应瓶中加入2.7g(6mmol)化合物3，20ml乙酸乙酯，20ml乙醇，0.5ml浓盐酸，升温至50℃搅拌反应1-2小时，HPLC跟踪反应直至化合物3反应完全，加25ml水淬灭反应，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，粗品用13ml乙醇重结晶得2.16g的化合物4，摩尔收率：80％。xa0化合物5：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="620"/>的合成xa0向反应瓶中加入1.36g(3mmol)化合物4，0.5g(3.9mmol)二异丙基乙胺，25ml二氯甲烷，0℃滴加0.41g(3.6mmol)甲烷磺酰氯，加毕，在此温度下反应2-3小时，HPLC跟踪反应直至化合物4反应完全。25ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分层，有机层依次用1NHCl、水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，粗品用10ml乙醇重结晶得1.47g的化合物5，摩尔收率：92％。xa0化合物I：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="604"/>的合成xa0向反应瓶中加入0.53g(1mmol)化合物5，10ml乙醇，3mlDMF，降温至0℃，加入0.2g(3mmol)乙醇钠。升温至35℃左右反应2-3小时，LCMS跟踪反应直至化合物5反应完全，向反应液加20ml饱和氯化铵溶液，20ml乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，5ml乙醇重结晶得0.38g的化合物6，摩尔收率：87％。纯度99％，即阿哌沙班前体化合物，化学名称：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯。产物¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.47(d,J＝9.2Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.xa0最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。xa0